Mục lục

1. Tầm soát ung thư là gì?

Phát hiện ung thư giai đoạn rất sớm hoặc tiền ung thư bằng phương pháp có độ nhạy và có độ đặc hiệu cao, nhằm giảm tử vong do cho nhóm dân số tầm soát.

Bệnh giai đoạn sớm thường là giai đoạn khu trú tịa chỗ hay giai đoạn 0 hoặc giai đoạn I. Tiền ung thư là những tổn thương có khả năng chuyển thành ung thư sau này.

Độ nhạy là khả năng phát hiện người mắc bệnh, khả năng này thường không thể 100%. Như vậy, độ đặc nhạy cao nhằm hạn chế bỏ sót bệnh ung thư sớm.

Độ hiệu là khả năng chẩn đoán đúng bệnh, khả năng này cũng thường không thể 100%. Như vậy, độ đặc hiệu cao nhằm hạn chế chẩn đoán sai hay nhầm, không ung thư mà nói là ung thư.

Độ nhạy và độ đặc hiệu cao là giá trị lâm sàng của phương tiện hay phương pháp tầm soát ung thư. Nhưng cả hai vẫn chưa đủ để triển khai tầm soát mà phương tiện tầm soát phải đem lại lợi ích lâm sàng là giảm tử vong cho nhóm người tầm soát so với nhóm không tầm soát. Nếu một phương tiện không đảm bảo về độ nhạy hoặc độ đặc hiệu, nhất là không giảm tử vong thì không được đề nghị để tầm soát. Giảm tử vong khi tầm soát là tiêu chuẩn vàng trong tầm soát ung thư.

Hiện nay có các bệnh và phương tiện đạt yêu cầu tầm soát là ung thư vú với nhũ ảnh, ung thư phổi với CT liều thấp, đại trực tràng với nội soi hoặc xét nghiệm máu trong phân, ung thư cổ tử cung với phết tế bào kết hợp xét nghiệm HPV.

Tuy nhiên, các phương tiện nêu trên chưa phải là tối ưu và nhiều bệnh khác chưa có phương tiện tầm soát đủ tiêu chuẩn nêu trên. Do đó, các nhà nghiên cứu tiếp tục tìm kiếm, một phương pháp mới đang được đề xuất, đó là xét nghiệm gen ung thư tuần hoàn trong máu hay còn gọi là sinh thiết lỏng tầm soát ung thư. Dưới đây chúng ta sẽ tìm hiểu về vai trò của gen trong tầm soát ung thư.

2. Cần phân biệt gen ung thư di truyền và gen tầm soát ung thư.

Gen ung thư di truyền là gen được truyền từ cha hoặc mẹ, có trong tế bào bình thường, có khả năng gây ung thư về sau, người mang không chắn chắc sẽ bị ung thư. Có thể hiểu như là gen nguyên nhân gây ung thư.

Gen tầm soát ung thư là gen có trong tế bào ung thư mà hầu như không có trong tế bào bình thường. Các gen này điều khiển hoạt động của tế bào ung thư như phân chia, tăng trưởng, xâm lấn và di căn. Có thể hiểu như đây là gen hoạt động chức năng của tế bào ung thư.

Tầm Soát Ung Thư Bằng Xét Nghiệm Gen Trong Máu Và Sinh Thiết Lỏng — Tầm soát ung thư bằng xét nghiệm Gen trong máu và sinh thiết lỏng

3. Cơ sở cho gen được sử dụng để tầm soát ung thư

Năm 1948, việc xuất bản một bản thảo mô tả sự hiện diện của DNA trong tuần hoàn không có tế bào (cfDNA, cell-free circulating DNA) trong máu của người được cung cấp – có thể không nhận ra – những cơ hội chưa từng có trong lĩnh vực này. Chỉ gần đây, toàn bộ tiềm năng của khám phá tiên phong này được đánh giá cao. Một số báo cáo về nguyên tắc phân tích DNA bướu tuần hoàn có thể cung cấp cùng một thông tin gen thu được từ mô bướu. Mức độ cfDNA thường cao hơn ở bệnh nhân ung thư so với người khỏe mạnh, cho thấy rằng nó có thể tầm soát ung thư sự hiện diện của bệnh thông qua một xét nghiệm máu đơn giản.

Gen tầm soát ung thư là gen nằm trên DNA của tế bào ung thư và DNA này được phóng thích tự do vào trong máu tuần hoàn. DNA này gọi là DNA bướu không tế bào trong tuần hoàn (circulating cell-free tumor DNA, ctDNA). Tế bào ung thư có thể lưu thông trong tuần hoàn trong quá trình di căn, nhưng gen tầm soát ung thư không chiết xuất hay lấy từ những tế bào này.

Tế bào bướu phóng thích DNA bướu không tế bào vào máu bằng nhiều cơ chế, gồm bài tiết chủ động, hoại tử và chết theo lập trình. Do đó, các dấu hiệu gen trong ctDNA máu không chỉ phản ánh sự tồn tại của tế bào ung thư mà cả phổ đột biến của tế bào ung thư ở bệnh nhân.

Sàng lọc hay tầm soát ung thư bằng xét nghiệm gen là phương tiện không xâm lấn tiêu biểu cho sự thay đổi mô hình quan trọng trong y học chính xác. Nhờ những cải tiến trong các phương pháp phân tử và gen, phân tích DNA bướu tuần hoàn (ctDNA,) đang bắt đầu được áp dụng trên lâm sàng.

Bên cạnh các ưu điểm trên, xét nghiệm ctDNA đặt ra một số thách thức về kỹ thuật. Các kỹ thuật phân tích ctDNA phải đủ nhạy để phát hiện các đột biến rất nhỏ, lý tưởng là phải có khả năng phát hiện một loạt các đột biến gen có trong máu bệnh nhân ung thư. Trở ngại lớn nhất để cải thiện việc phát hiện các đột biến có nồng độ rất thấp trong huyết tương là chính DNA tuần hoàn, trong đó DNA ở bệnh nhân ung thư hiện diện ở nồng độ rất thấp trong ống máu và cung cấp một số lượng hạn chế để phân tích.

4. Sinh thiết chất lỏng làm công cụ tầm soát ung thư

Mặc dù việc phát hiện DNA bướu tự do tuần hoàn (ctDNA, circulating cell-free tumor DNA) có tiềm năng đáng chú ý, nó cũng là một thách thức vì nhiều lý do. Đầu tiên là sự cần thiết phải phân biệt DNA được giải phóng từ các tế bào bướu (ctDNA) với DNA tuần hoàn bình thường. Phân biệt ctDNA với cfDNA bình thường được hỗ trợ bởi thực tế là DNA bướu được xác định bởi sự hiện diện của các đột biến. Những đột biến bản thể này, thường là thay thế cặp bazơ đơn, chỉ xuất hiện trong bộ gen của tế bào ung thư hoặc tế bào tiền ung thư và có trong DNA của tế bào bình thường của cùng một cá thể. Theo đó, ctDNA cung cấp tính đặc hiệu tinh tế như một dấu ấn sinh học. Thật không may, cfDNA có nguồn gốc từ các tế bào bướu thường đại diện cho một phần rất nhỏ (<1%) của tổng số cfDNA, do đó hạn chế khả năng áp dụng của phương pháp này.

Sự phát triển và cải tiến các chiến lược giải trình tự thế hệ tiếp theo cũng như kỹ thuật PCR kỹ thuật số được phát triển gần đây đã giúp xác định các biến thể đột biến hiếm gặp trong các hỗn hợp DNA phức tạp. Sử dụng những phương pháp tiếp cận này, có thể phát hiện đột biến điểm, tái sắp xếp và thay đổi số lượng bản sao gen ở gen riêng lẻ bắt đầu từ vài mililit huyết tương. Phân tích toàn bộ exome cũng có thể được thực hiện bằng cách sử dụng DNA tuần hoàn chiết xuất từ máu của bệnh nhân ung thư.

5. ctDNA có thể được khai thác để phát hiện sự hiện diện của ung thư

Tỉ lệ sống của bệnh nhân ung thư được chẩn đoán sớm cao gấp 5 -10 lần so với giai đoạn trễ, nhưng các dấu ấn sinh học tuần hoàn để phát hiện sớm ung thư hiện không có hiệu lực. Do đó, các phương pháp có khả năng xác định ung thư vượt qua hạn chế của phương tiện hình ảnh tầm soát ung thư mang lại tiềm năng đáng chú ý.

Mặc dù các phân tích ctDNA để theo dõi bệnh nhân di căn hiện nay có thể áp dụng lâm sàng, nhưng ít biết về hiệu quả của sinh thiết lỏng để tầm soát ung thư sớm. Việc phát triển các xét nghiệm đáng tin cậy để phát hiện ung thư sớm vẫn còn nhiều thách thức và có thể cần các công nghệ mới và các nghiên cứu quy mô lớn để chứng minh lợi ích lâm sàng. Quan trọng là cần có độ nhạy và độ đặc thật tốt để áp dụng đáng tin cậy xét nghiệm máu để đánh giá dân số chung. Một xét nghiệm tầm soát dựa trên ctDNA phải phân biệt giữa tăng trưởng dòng tế bào không ác tính và tổn thương tiền ung thư từ các bướu thật sự. Điều này là do giờ đây chúng ta biết rằng các đột biến điều khiển liên quan đến ung thư (như, đột biến TP53) xảy ra với tuổi tăng ở những người sẽ không phát triển ung thư trong suốt cuộc đời của họ. Hơn nữa, dòng tạo máu liên quan đến đột biến bản thể xảy ra ở khoảng 10% dân số trên 65 tuổi tuổi. Tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đối của việc chuyển đổi từ bệnh tạo máu clone thành ung thư huyết học được phát hiện khiêm tốn (1,0% mỗi năm/ Do đó, việc phát hiện các đột biến liên quan đến ung thư trong cfDNA có thể không trực tiếp chỉ ra rằng những người dương tính bị ung thư hoặc sẽ phát triển ung thư trong cuộc đời của họ.