TẦM SOÁT UNG THƯ là phát hiện ung thư giai đoạn rất sớm hoặc tiền ung thư ở người không có triệu chứng hay khỏe mạnh nhằm giảm tử vong cho nhóm dân số tầm soát.

XÉT NGHIỆM TẦM SOÁT UNG THƯ là xét nghiệm được sử dụng để kiểm tra ung thư hoặc các dấu hiệu nguy cơ ung thư trước khi một người có bất cứ triệu chứng nào. Có hai lợi ích từ các xét nghiệm tầm soát ung thư: (1) Phát hiện ung thư sớm hơn khi có khả năng điều trị tốt hơn dẫn đến cải thiện khả năng sống còn và (2) ngăn ngừa ung thư ở những người có nguy cơ mắc ung thư.

Cho đến nay, có một số ít các bệnh được tầm soát cho thấy có đạt mục đích này, như ung thư vú, phổi, đại trực tràng và cổ tử cung, còn lại đa số không đạt hoặc không rõ ràng giảm tử vong. Lý do chính chưa đạt mục đích này là do chưa có phương tiện có độ nhạy và độ đặc hiệu đủ cao để tầm soát hoặc điều trị chưa hiệu quả.

Dựa trên những ứng dụng DNA bướu tuần hoàn trong chẩn đoán ung thư, người ta mong đợi DNA này cũng có vai trò trong tầm soát và khắc phục nhược điểm nêu trên. Thực tế cho đến nay vai trò DNA bướu tuần hoàn như thế nào, chúng ta sẽ tìm hiểu qua nội dung dưới đây.

Mục lục

2. CÁC KHÁI NIỆM LIÊN QUAN DNA BƯỚU TUẦN HOÀN

*DNA bướu tuần hoàn

DNA bướu tuần hoàn, circulating tumor DNA, viết tắt là “ctDNA”, được tế bào ung thư bài tiết (tế bào ung thư còn sống) hoặc phóng thích vào máu khi chết hoại tử hoặc chết lập trình. CtDNA là một dạng của DNA ngoài tế bào (cell free DNA, cfDNA), không phải DNA chứa trong nhân đi kèm tế bào khi tế bào lưu thông trong máu. ctDNA tự do lưu hành trong máu tuần hoàn, không đi kèm tế bào ung thư lưu hành trong máu trong quá trình di căn. Trên các ctDNA có chứa các gen đột biến loại điều khiển hoặc đồng hành trong các tế bào ung thư. Thông qua phát hiện các gen đột biến trên ctDNA này cho biết sự hiện diện của ung thư (định tính) và nồng độ của chúng cho biết mức độ hay khối lượng ung thư (định lượng). GIÁ TRỊ LÂM SÀNG của xét nghiệm ctDNA được đánh giá qua độ nhạy và độ đặc hiệu và ÍCH LỢI LÂM SÀNG được đánh giá qua hiệu suất ứng dụng trong tầm soát (phát hiện), chẩn đoán, điều trị và theo dõi ung thư, với ÍCH LỢI LÂM SÀNG CUỐI CÙNG LÀ GIẢM TỬ VONG.

*Sinh thiết lỏng

Thuật ngữ “SINH THIẾT LỎNG” là xét nghiêm phân tử tìm DNA phóng thích từ bướu áp dụng cho một nhóm rộng hơn, không chỉ những xét nghiệm nhằm mục đích phát hiện sớm, mà phân tích các chất dịch cơ thể, như máu hoặc nước tiểu, để phát hiện bất thường tiềm ẩn liên quan đến ung thư. Ví dụ, có những mẫu sinh thiết lỏng đã được FDA chấp thuận là phương pháp chẩn đoán đồng hành. Nhiều xét nghiệm trong số này phát hiện xem bướu của bệnh nhân ung thư có giải phóng DNA với những thay đổi di truyền cụ thể vào huyết tương của họ hay không. Thông tin này hướng dẫn quyết định liệu một số phương pháp điều trị ung thư có hiệu quả đối với bệnh ung thư của cá nhân đó hay không. Các xét nghiệm sinh thiết lỏng cũng có thể được sử dụng để theo dõi bệnh nhân sau khi điều trị, để xem liệu ung thư có tái phát hay không.

Vai Trò Của Xét Nghiệm Gen Trong Tầm Soát Ung Thư — Vai trò của xét nghiệm gen trong tầm soát ung thư

*Phân biệt xét nghiệm gen tầm soát ung thư (ctDNA) với với xét nghiệm gen di truyền

Gen ung thư di truyền là gen được truyền từ cha hoặc mẹ, có trong tế bào bình thường, có khả năng gây ung thư về sau, người mang gen không chắn chắc sẽ bị ung thư. Có thể hiểu như là gen nguyên nhân gây ung thư.

Gen tầm soát ung thư là gen có trong tế bào ung thư đang hoạt động mà có trong tế bào bình thường. Các gen này điều khiển hoạt động của tế bào ung thư như phân chia, tăng trưởng, xâm lấn và di căn. Có thể hiểu như đây là gen hoạt động chức năng của tế bào ung thư. Các gen này nằm trên ctDNA.

Trong khi các xét nghiệm ctDNA phân tích các phân tử do các tế bào ung thư tiết ra, các xét nghiệm gen về nguy cơ ung thư tìm kiếm các kiểu di truyền cụ thể trong gen của một người, trong các tế bào khỏe mạnh.

Các thay đổi gen di truyền có thể có tác động có hại, có lợi, trung tính (không có tác dụng), không rõ hoặc không chắc chắn đối với nguy cơ phát triển ung thư. Các biến thể có hại trong một số gen được biết là có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ung thư. Những biến thể di truyền này được cho là góp phần vào khoảng 5% – 10% của tất cả các bệnh ung thư. Các xét nghiệm gen di truyền thường được yêu cầu bởi cố vấn di truyền, bác sĩ hoặc nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe khác, xem xét tiền sử cá nhân và gia đình. Các tùy chọn xét nghiệm gen di truyền mà chuyên gia y tế có thể chọn bao gồm những tùy chọn kiểm tra một gen duy nhất và những tùy chọn tìm kiếm các biến thể có hại trong nhiều gen cùng một lúc.

Xét nghiệm gen tầm soát ung thư (ctDNA) được thực hiện bằng cách lấy máu. Xét nghiệm gen di truyền được thực hiện trên một mẫu nhỏ chất dịch cơ thể hoặc mô—thường là máu, nhưng đôi khi là nước bọt, tế bào từ bên trong má hoặc tế bào da.

*Sự khác biệt của ctDNA với dấu ấn bướu protein máu.

Trước đây, khi ctDNA chưa được đưa vào ứng dụng, dấu ấn bướu máu đồng nghĩa với các phân tử protein do tế bào ung thư bài tiết hay phóng thích vào máu hoặc là kháng thể liên quan đến tế bào ung thư (như CA 15-3, AFP, CEA, NSE, CA 19-9, CA 125, PSA…)

Ngày nay, dấu ấn bướu máu có nghĩa rộng hơn bao gồm cả ctDNA và nhiều loại khác nữa. Một khác biệt lớn, là hầu hết dấu ấn bướu protein máu có nồng độ rất thấp trong các ung thư sớm hoặc tiền ung thư nên không thể phát hiện được bằng các kỹ thuật xét nghiệm hiện nay, ngoài ra các dấu này cũng không đặc hiệu cao bởi hiện hữu trong nhiều loại bệnh lành tính cũng như các tình trạng khác, do đó không được đề nghị sử dụng trong tầm soát ung thư.

ctDNA tuy hiện diện với nồng độ thấp trong máu nhưng nhờ các kỹ thuật khuếch đại gen ngày càng được cải tiến nên có độ nhạy cao, và các kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới liên tục được cải tiến giúp tăng độ đặc hiệu.

3. CÁC KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM ctDNA

Nguyên tắc chung, ctDNA được chiết xuất từ máu tuần hoàn, sau đó được khuếch đại để làm gia tăng nồng đồ giúp tăng độ nhạy, nhất là trong trường hợp nồng độ quá thấp. Sau đó sẽ được được định danh bằng các phương pháp có độ đặc hiệu cao.

Các kỹ thuật khác nhau đang được sử dụng để phát hiện ctDNA, chẳng hạn như giải trình tự thế hệ tiếp theo (Next-generation sequencing), PCR kỹ thuật số (Digital PCR), PCR thời gian thực (Real-time PCR) và phép đo khối phổ (Mass spectrometry).

Các kỹ thuật được sử dụng trong ctDNA rất tốn kém và có hạn chế trong các tình huống lâm sàng. Nồng độ ctDNA thấp trong mẫu xét nghiệm yêu cầu kỹ thuật cải tiến để cung cấp độ chính xác mà nồng độ ctDNA thấp trong mẫu có thể đáp ứng được.

4. VAI TRÒ GEN TRONG TẦM SOÁT UNG THƯ CHO ĐẾN NAY

Khi ứng dụng xét nghiệm các gen trên ctDNA trong tầm soát ung thư, người ta mong đợi phát hiện được ung thư sớm nhiều hơn, hạn chế hay tránh bỏ sót cũng như tránh phát hiện nhầm so với các phương tiện tầm soát đã được chấp thuận hiện nay. Còn các ung thư chưa có phương tiện đạt tiêu chuẩn, xét nghiệm ctDNA được mong đợi là phương tiện mới đảm nhận.

Để thực hiện mục đích trên, xét nghiệm ctDNA tầm soát về cơ bản cần phải trả lời các câu hỏi hoặc cần có các yêu cầu:

• Dân số nghiên cứu phải bao gồm cả người khỏe mạnh chưa mắc ung thư, không phải chỉ có nhóm đang mắc ung thư.

• Liệu việc phát hiện ung thư bằng các xét nghiệm ctDNA có giúp cải thiện khả năng sống còn cho những người được tầm soát hay không. Nói cách khác, xét nghiệm ctDNA là phương tiện mới cần chứng minh có ích lợi lâm sàng giảm tử vong, tiêu chuẩn vàng trong tầm soát ung thư.

• Cần có độ nhạy và độ đặc hiệu và so sánh với các phương tiện tầm soát hiện nay.

• ctDNA kết hợp phương tiện chẩn đoán sau ctDNA dương tính có ưu điểm hơn phương tiện tầm soát tiêu chuẩn hiện nay không về giá trị lâm sàng và nhất là ích lợi lâm sàng.

• ctDNA dương tính cho biết cơ quan ung thư nhưng không cho biết vị trí ung thư trong cơ quan. Khi đó, cần chỉ định các hình ảnh chẩn đoán hay hình ảnh tầm soát có lợi về chi phí -hiệu quả-nguy cơ không. Nếu không phát hiện vị trí tổn thương trong cơ quan khi ctDNA dương tính thì xử lý thế nào? Đo lường sự lo lắng của bệnh nhân trong tình huống này.

• Tính đặc hiệu có thể bị hạn chế bởi ctDNA của các cơ quan ung thư có tình huống giống nhau tức cùng gen hay bộ gen đột biến nếu không muốn nói là bệnh nhân đang bị nhiều ung thư một lúc. Cần phân biệt hai tình huống này.

Cho đến nay, chưa có xét nghiệm nào trả lời đầy đủ các câu hỏi trên. Hiện chưa có chưa có xét nghiệm nào được FDA chấp thuận cũng như các tổ chức, hiệp hội ung thư chấp thuận cho sử dụng trên lâm sàng trong dân số khỏe mạnh để tầm soát ung thư. Do đo, nếu có chỉ là trong giai đoạn nghiên cứu, hay mục đích thương mại.

5. XÉT NGHIỆM PHÁT HIỆN SỚM ĐA UNG THƯ (Multi-Cancer Early Detection, MCED)

Xét nghiệm phát hiện sớm đa ung thư bằng xét nghiệm đa gen đột biến trên ctDNA ở những người khỏe mạnh để phát hiện sớm ung thư. Nhưng cho đến nay chưa có xét nghiệm MCED nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận. Tuy nhiên, một số công ty đang cung cấp các xét nghiệm cho bác sĩ và người tiêu dùng dưới dạng các xét nghiệm do phòng thí nghiệm phát triển (LDT), được thiết kế, sản xuất và sử dụng trong một phòng thí nghiệm duy nhất.

Một xét nghiệm MCD phát hiện sớm đa ung thư dành cho người dân ở Hoa Kỳ là xét nghiệm GRAIL Galleri™, một xét nghiệm do phòng thí nghiệm phát triển phải được đặt hàng thông qua nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe. Tuy nhiên, việc sử dụng các xét nghiệm MCD để tầm soát ung thư ở những người không có triệu chứng có cứu được mạng sống hay không vẫn chưa được biết và cần được đánh giá thông qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng.

Có một số nghiên cứu đang được phát triển để đánh giá hiệu quả của các xét nghiệm MCD trong việc phát hiện ung thư ở những người không có triệu chứng. Ví dụ, Dịch vụ Y tế Quốc gia ở Vương quốc Anh (The National Health Service in the United Kingdom) đang đăng ký cho mọi người tham gia một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng để xem liệu tầm soát bằng MCED (song song với tầm soát tiêu chuẩn) có làm giảm tỷ lệ mắc ung thư giai đoạn trễ và giảm tử vong so với tầm soát tiêu chuẩn hay không.

Theo Viện ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tiềm năng của các xét nghiệm MCED rất hay, nhưng các thử nghiệm lâm sàng cần chứng minh rằng sử dụng chúng có thể cứu sống nhiều người. NCI đang nghiên cứu một khuôn mẫu rộng về cách tiến hành thử nghiệm lâm sàng với loại xét nghiệm tầm soát mới này. Một đặc điểm tính chính của thử nghiệm là xác định LỢI ÍCH LÂM SÀNG của các xét nghiệm MCED bằng cách đo xem liệu các xét nghiệm có dẫn đến ít tử vong do ung thư hơn ở nhóm người được sàng lọc so với nhóm đối chứng hay không.

Có rất nhiều xét nghiệm MCED đang được phát triển bởi nhiều nhóm khác nhau, tất cả đều cần thử nghiệm lâm sàng để hiểu được lợi ích tiềm năng của chúng. Vào 6/2022, Hội đồng Cố vấn Khoa học của NCI đã phê duyệt thành lập Mạng lưới Nghiên cứu Tầm soát Ung thư (CSRN). Nhiệm vụ đầu tiên của CSRN sẽ là thiết lập một nghiên cứu thí điểm về thử nghiệm MCED. Ngoài ra, NCI đang tài trợ cho việc thu thập các mẫu máu từ bệnh nhân ung thư và người khỏe mạnh để thiết lập một ngân hàng lớn các mẫu đối chứng, để sử dụng đánh giá một số xét nghiệm MCED trong các nghiên cứu trong tương lai.

6. KẾT LUẬN

ctDNA một dấu ấn ung thư lý tưởng mà trên đó xét nghiệm các gen để tầm soát ung thư nhưng chưa đủ cơ sở dữ liệu để được chấp thuận trong tầm soát ung thư cho người khỏe mạnh. Tất cả hiện nay vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Một số đang được sử dụng nhưng chỉ là mục đích thương mại. Chúng ta cần hiểu và nắm để lựa chọn các biện pháp tầm soát thích hợp. Hy vọng tương lai sẽ được chấp thuận khi các nghiên cứu thành công được công bố.